Иногда разница между лучшим и худшим исходом лечения не в новом лекарстве и не в дозировке. А… в стрелках часов. Недавнее исследование показало поразительный результат: две группы пациентов с раком лёгких получали один и тот же препарат в одинаковом объёме. Отличалось только время введения. И оказалось, что у тех, кому лекарство вводили утром, показатели выживаемости были значительно выше.
Организм живёт по расписанию
Человеческое тело работает не хаотично. Им управляют циркадные ритмы — внутренние биологические часы, которые задают суточный режим работы органов и клеток. Эти ритмы формируются на молекулярном уровне с участием примерно пятнадцати специальных генов, отвечающих за «тайминг» всех процессов — от сна до активности иммунной системы.
Поэтому логично предположить: если организм в разное время суток функционирует по-разному, то и лечение может давать разный эффект — в зависимости от часа его проведения. Особенно это касается иммунотерапии. Ведь она не просто «бьёт» по опухоли, а активирует собственную иммунную систему пациента. А иммунитет, как известно, тоже живёт по своим внутренним часам.
Гипотеза подтвердилась
Несколько лет назад учёные проанализировали данные 18 ранее проведённых исследований. Картина оказалась убедительной: при утреннем введении иммунотерапии выживаемость без прогрессирования заболевания и общая продолжительность жизни увеличивались в несколько раз по сравнению с вечерним введением.
Причём эффект наблюдался у пациентов с разными онкологическими диагнозами — от метастатической меланомы до рака лёгких, почек, мочевого пузыря, пищевода, желудка и печени. Однако ретроспективный анализ — это одно. Нужен был строгий эксперимент.
Новое исследование
В авторитетном журнале Nature были опубликованы результаты рандомизированного исследования с участием 210 пациентов с немелкоклеточным раком лёгких III-IV стадии, ранее не получавших лечения.
Все пациенты проходили иммунотерапию препаратами из группы ингибиторов контрольных точек — это современные лекарства, которые помогают иммунной системе распознавать опухолевые клетки. Опухоль умеет «маскироваться», выдавая себя за здоровую ткань. Ингибиторы снимают эту маску, позволяя иммунитету увидеть врага и атаковать его.
В исследовании использовались два препарата — пембролизумаб и синтилимб. Оба применялись в одинаковых дозах. Разница заключалась лишь во времени введения:
- первая группа получала терапию до 15:00;
- вторая — после 15:00.
Разница оказалась драматичной
Наблюдение продолжалось почти 29 месяцев. За это время пациенты прошли четыре курса лечения. Средняя продолжительность жизни в «утренней» группе составила 28 месяцев. В «вечерней» — 16,8 месяца. Разница — более 11 месяцев. Не менее впечатляющими оказались данные по выживаемости без прогрессирования болезни: 11,3 месяца против 5,7 месяца. Почти в два раза.
Почему так происходит?
Учёные предполагают, что утром Т-клетки — главные бойцы иммунной системы — активнее взаимодействуют с опухолью. Во второй половине дня они в большей степени циркулируют в кровотоке и менее интенсивно атакуют новообразование. Иначе говоря, если «разбудить» иммунную систему в правильный момент, она работает эффективнее.
Вопросы остаются
Теперь исследователи планируют изучить ещё несколько факторов. Например, влияет ли хронотип человека — «жаворонок» он или «сова» — на результат лечения? И как сказывается на терапии хроническое нарушение биологических ритмов?
Есть данные, что сбои циркадных ритмов повышают риск развития некоторых видов рака — в частности, молочной железы, простаты и толстой кишки. Возможные механизмы — нарушение восстановления ДНК, ослабление иммунного контроля и метаболический дисбаланс.
Если нарушение внутренних часов способствует развитию опухоли, то логично предположить: их стабилизация может повысить эффективность лечения.
Это касается не только иммунотерапии
Оказывается, и химиотерапия, и лучевая терапия могут работать по-разному в зависимости от времени суток. Доклинические и клинические исследования показали, что при правильном подборе времени введения некоторые препараты (например, цисплатин или 5-фторурацил) действуют эффективнее и при этом вызывают меньше побочных эффектов.
Объяснение простое: печень по-разному метаболизирует лекарства в течение суток. Многие гены, отвечающие за расщепление и выведение препаратов, находятся под контролем тех самых циркадных часов. А значит, в разные часы одно и то же лекарство может действовать сильнее или слабее.
Лечение будущего
Сегодня медицина всё больше движется в сторону индивидуального подхода. Возможно, в ближайшие годы к стандартным параметрам (дозировке, схеме терапии, генетическим особенностям пациента) добавится ещё один важный фактор: время суток.
И тогда врачи будут назначать не только «что» и «сколько», но и «когда». Иногда именно этот вопрос решающий.
