В последнее время наряду с известными и апробированными методами лечения онкологических заболеваний – оперативным вмешательством, облучением и химиотерапией – исследователи делают ставку на новое поколение лекарств: биохимические медикаменты, призванные целенаправленно бороться с раком посредством молекулярных действующих веществ. Но не все эти многообещающие препараты при практическом применении оказываются достаточно результативными.
Четвертая стратегия
Ученые давно и интенсивно ищут действенные лекарства от рака. Ведь только в Германии от онкологических заболеваний умирает более 200 тыс. человек в год. Немалые надежды и врачи, и пациенты связывают с новым поколением медикаментов – биохимическими лекарствами, призванными подавлять рак, ориентируясь на особенности опухоли и происходящие в ней биологические процессы. В отличие от препаратов для химиотерапии, токсичных для всего организма, они обещают «индивидуализированное» лечение, легче переносимое пациентами и не столь чреватое опасными и неприятными побочными эффектами.
Концепция создания биохимических препаратов зародилась еще в 1960 году. Тогда американские ученые из Филадельфии обнаружили в кровяных тельцах больных лейкемией укороченную хромосому, образовавшуюся в результате разрыва двух нормальных хромосом и последующего обмена отдельными их участками. Впоследствии оказалось, что при этом сливаются два гена. В результате в организме начинает синтезироваться фермент, «запускающий» фатальный процесс неудержимого размножения белых кровяных телец. «Филадельфийская хромосома» обнаруживается более чем у 95% больных хроническим миелоидным лейкозом (CML). Так была впервые доказана генетическая причина возникновения одной из форм рака. Но только через сорок лет был допущен к применению первый медикамент, подавляющий действие фермента, вызывающего лейкоз. Появление Imatinib – так назвали это действующее вещество – произвело настоящую революцию в лечении CML и окрылило ученых на поиск новых эффективных медикаментов. Они пытаются биохимическим путем остановить или хотя бы затормозить активность одного или нескольких гиперактивных ферментов, ответственных за возникновение различных форм рака. Именно эти ферменты под названием киназы играют центральную роль в размножении раковых клеток. Действуя беспрепятственно и неудержимо, они запускают в организме сигнальную цепочку, выливающуюся в необузданное размножение клеток.
Антитела, являющиеся действующими веществами биохимических препаратов, должны «затормозить» киназы и остановить процесс неконтролируемого размножения клеток. Препараты, призванные противодействовать ферментам, находящимся на поверхности клеток, носят окончание «mab», а проникающие в клетки и блокирующие киназы внутри – окончание «nib».
Двойственный эффект
В настоящее время фармацевтические концерны испытывают порядка 400 действующих веществ для «индивидуализированного» лечения рака, а в медицине уже используется около 20 «mab» и «nib»-препаратов. Они препятствуют размножению клеток, предотвращают образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль, «натравливают» на нее иммунную систему или запускают программу уничтожения в самих раковых клетках.
Imatinib до сих пор остается одним из самых эффективных биохимических препаратов для лечения рака крови, т.е. онкологических заболеваний костного мозга. 85% пациентов, прошедших курс лечения, оставались в живых через 8 лет, тогда как при других способах средняя продолжительность жизни составляла 6-7 лет. Побочные эффекты, наблюдающиеся достаточно часто (более чем у 10% пациентов), хотя и неприятны (уменьшение количества определенных кровяных телец, тошнота, рвота, понос, мышечные спазмы), но не представляют угрозы для жизни. Да и стоимость месячного курса лечения – 3400 евро – не является запредельной по сравнению с другими биохимическими препаратами.
В последнее время у Imatinib появились два еще более эффективных, хотя и более дорогих, конкурента – Nilotinib (5700 евро) и Dasatinib (5600 евро). После 12 месяцев лечения на них положительно реагирует гораздо больше пациентов, а болезнь прогрессирует существенно реже. Побочное действие на пищеварительную систему значительно слабее и ограничивается тошнотой, но часто отмечаются головные боли, высыпания и зуд. Больным с особо агрессивной формой рака груди реально помогают два препарата. При использовании Trastuzumab (3500 евро) на ранних стадиях рака рецидивы болезни наблюдаются реже, а применение его на поздних стадиях продлевает жизнь на срок до 15 месяцев. Lapatinib (3400 евро) продлевает жизнь на срок до 5 месяцев и препятствует образованию метастазов в мозгу. Побочные эффекты также неприятны, но не опасны для жизни: тошнота, рвота, понос, для Trastuzumab уменьшение количества отдельных кровяных телец и повышение кровяного давления, для Lapatinib – потеря аппетита, истощение, высыпания на коже. А вот гораздо более дорогой Bevacizumab (6400 евро) в США уже не используется, а в Европе еще разрешен в сочетании с другими препаратами. Он практически не продлевает жизнь больного, но иногда вызывает тяжелые побочные эффекты.
Результаты использования биохимических препаратов при обширном раке легких гораздо более скромны. Bevacizumab (3200 евро) продлевает жизнь максимум на 2 месяца, Erlotinib (2900 евро) – на 2-4 месяца при одновременном улучшении ее качества; Gefitinib (3500 евро) останавливает рост опухоли на 3,5 месяцев при отсутствии реального продления жизни. Помимо «обычных» побочных эффектов: уменьшения количества отдельных кровяных телец, повышения кровяного давления, поноса, тошноты и рвоты для Bevacizumab, поноса, потери веса, сыпи, головных болей и кашля для Erlotinib и потери аппетита, поноса, рвоты, сыпи и слабости для Gefitinib, отмечается и гораздо более опасное побочное действие.
Bevacizumab в состоянии вызвать кровотечения, тромбоз, эмболию и перфорацию кишечника. Erlotinib и Gefitinib могут спровоцировать тяжелые заболевания кожи и проблемы с глазами, причем первый – еще и перфорацию кишечника, в второй – тяжелое поражение печени.
При раковых заболеваниях кишечника биохимические препараты в лучшем случае продлевают жизнь на несколько месяцев без заметного улучшения ее качества. Сetuximab (5300 евро) продлевает жизнь максимум на 2,6 месяца, Bevacizumab (3200 евро) – на 4,7 месяца, Panitumumab (5600 евро) останавливает рост опухоли на 5 недель без достоверного продления жизни. В то же время лекарства проявляют целый ряд побочных эффектов. Для Bevacizumab они колеблются от неприятных до опасных. Cetuximab может провоцировать понос и высыпания на коже, его внутривенное введение нередко вызывает симптомы, напоминающие грипп, а иногда заканчивается смертью. Panitumumab может вызывать понос, тошноту, рвоту, истощение, сыпь, зуд и кашель, а в некоторых случаях – сепсис с летальным исходом.
Выстрел мимо цели?
Специалисты пришли к выводу, что большинство новейших биохимических препаратов в лучшем случае продлевают жизнь больных на несколько месяцев или недель. Полностью оправдали надежды создателей лишь несколько лекарств – Trastuzumab против рака груди, Rituximab против лимфомы и, разумеется, Imatinib против хронического миелоидного лейкоза. По мнению профессора Андреаса Хоххауза, директора онкологического центра при университете Йены, биохимические препараты нацелены на блокирование или устранение одной генетической причины, вызывающей болезнь.
Опухоли же отдельных органов вызываются целым рядом различных генетических факторов. Кроме того, часто биохимические препараты эффективно действуют только на опухоли, обладающие определенными особенностями. Так, вещество Gefitinib, используемое врачами при наиболее распространенной форме рака легких, прикрепляется к определенному рецептору на поверхности клетки и таким образом предотвращает активизирующее действие конкретного сигнального вещества. Новейшие исследования показали, что на Gefitinib положительно реагирует 71% пациентов, у которых ген, ответственный за этот рецептор, имеет определенную мутацию. В противном случае «частота попадания» составляет всего 1%. Поэтому разрешено назначать Gefitinib только больным, имеющим соответствующую мутацию, а в Европе доля таковых не превышает 10%.
Кроме того, даже препараты, тщательно отобранные по молекулярным признакам, не гарантируют долгосрочного успеха в борьбе с онкологическими заболеваниями. Ферменты, подлежащие блокированию, нередко быстро изменяются, не оставляя действующему веществу возможности «прикрепления». Или раковые клетки ищут молекулярные «обходные пути», когда главная дорога оказывается перекрытой. Поэтому вещества, ориентированные только на одну точку применения, как правило, быстро теряют свою эффективность. Многие высокоточные молекулярные препараты нацелены не на один, а на несколько ферментов. Но это имеет и отрицательные последствия: чем больше ферментов блокирует действующее вещество, тем выше вероятность побочных эффектов. Подчас они даже сильнее, чем при химиотерапии. При этом к известным эффектам добавляются новые. Например, у пациентов часто наблюдаются сильные угреподобные высыпания, так как действующие вещества подавляют и активность ферментов, ответственных за обновление кожи.
Коммерческая составляющая
Специалисты сетуют на то, что для правильного использования биохимических препаратов им не хватает важной информации, а независимые исследования этих лекарств практически не проводились. Причину многие врачи усматривают в том, что борьба с раком имеет не только медицинскую, но и коммерческую составляющую.
Во-первых, сегодня врачи при лечении онкологических заболеваний и оценке эффективности препаратов, включая биохимические, ориентируются уже не столько на изучение проб под микроскопом, сколько на молекулярные маркеры. Однако фармацевтические концерны по понятным причинам уделяют слишком мало внимания поиску соответствующих био-маркеров. Ведь чем избирательнее будет использоваться медикамент, тем меньшими окажутся объемы его реализации.
Во-вторых, фармацевтические компании отбирают в качестве подопытных для испытаний биохимических препаратов главным образом здоровых людей, тогда как среднестатистический онкологический больной почти всегда находится в плохом общем состоянии и нуждается в дополнительных медикаментах. Иногда превосходство новых препаратов вообще является сомнительным, если их сравнивают с плацебо или устаревшими формами химиотерапии.
Кроме того, показатели, проверяемые в ходе исследований с целью допуска препаратов к практическому применению, часто далеки от того, что действительно важно для пациентов. Они заинтересованы, прежде всего, в излечении или хотя бы продлении жизни, а также смягчении симптомов и улучшении ее качества. Но европейское ведомство, ответственное за допуск новых лекарств, принимает во внимание даже незначительные успехи, в частности, более длительное «выживание без прогрессирования болезни». Под этим понимается время, пока опухоль после лечения снова не начнет расти, или больной не умрет. При этом не учитывается его состояние и интенсивность симптомов, а более длительное отсутствие прогрессирования болезни не обязательно означает, что пациент проживет дольше. Но для фармацевтических фирм понятие «выживание без прогрессирования болезни» весьма привлекательно, так как им требуется меньше подопытных, а новые действующие вещества быстрее получают доступ на рынок. Нередки случаи, когда фармацевтические концерны вообще прекращали испытания досрочно, получая незначительный эффект, которого, однако, было достаточно для получения допуска.
«Назначая пациентам биохимические препараты, врачи надеются на лучшее, но часто действуют вслепую», – жалуется председатель Немецкой врачебной комиссии по лекарственным средствам профессор Вольф-Дитер Людвиг. К тому же, новые медикаменты часто чрезмерно дороги по сравнению с той пользой, которую они приносят пациентам. При стоимости курса лечения одного пациента в десятки тысяч евро в год они грозят «взорвать» бюджеты больничных касс, даже если фармацевтические фирмы уже не смогут устанавливать цены на медикаменты исключительно по собственному усмотрению.
Медикам остается только надеяться, что заманчивая концепция «индивидуализированной противораковой терапии» не потерпит неудачу из-за недостатка средств или недобросовестных испытаний. Если биохимические препараты будут использоваться только в ситуациях, когда они достоверно могут помочь, это убережет пациентов от побочных эффектов и сэкономит деньги больничным кассам.
